11.-TERAPIA ANTIINFLAMATORIAººººººººººººººººººººº DEFINICIÓN fármacos AINNES Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINEs) son sustancias químicas con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético por lo que reducen los síntomas de la inflamación, alivian el dolor y la fiebre respectivamente. El término no-esteroideo se refiere a que los efectos clínicos son similares a los de los corticoides pero no las acompañan las consecuencias secundarias que caracterizan a los esteroides. Como analgésicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcóticos y actúan bloqueando la síntesis de prostaglandinas. Los miembros más prolíficos de esta clase de medicinas son la aspirina, ibuprofeno y el naproxeno 7.1) EFECTOS Y USOS GENERALES. Estos efectos son los más importantes compartidos por las drogas tipo AINEs: 1.1.1 Acción Analgésica: En la acción analgésica esta relacionada con la inhibición de la síntesis de PG (prostaglandinas) a nivel central y periférico. A nivel periférico previene la sensibilización de los nociceptores y mantiene el umbral fisiológico de respuesta de estímulos nociceptivos y a nivel central podría considerarse inductores de la liberación de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa. Son eficaces en cuadros donde la hiperalgesia esta mediadas por prostaglandinas, por lo que serán útiles en dolores con componente inflamatorio crónico o agudo. Son más antiálgicos que analgésicos en razón que no bloquean las PG ya liberadas. Tienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgésico, pero si los efectos secundarios. No tienen efecto aditivos entre los AINES, por lo que no se deben asociar, ya que no aumentan el efecto analgésico y si los secundarios. Hay una gran variabilidad en la respuesta individual. Su eficacia la valoraremos por EVA (Escala visual análoga) del 1 al 10. El paciente responde: 1 no hay dolor, 10 el dolor es lo más intenso tolerable. El objetivo terapéutico es el EVA 1. A nivel celular se han propuesto mecanismos más específicos como: 1. Interferencia con la activación de neutrofilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de las células sanguíneas blancas, especialmente neutrofilos; con la consecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrofilos. 2. Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, ésta estimula la liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINEs estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor. 3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las citocinas tendrían un papel significativo en la inflamación, por lo tanto los AINEs inhiben indirectamente la liberación de las mismas a través de su acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa. 4.Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASICs). Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pHque emiten señales de dolor al haber un aumento de H+. La administración de AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASICs. Esta acción analgésica se ejerce en el SNC por medio de dos mecanismos: 4.1. La inhibición de formación de PG disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor. 4.2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activaría vías supraespinales inhibitorias de nocicepción. Al analizar estas nuevas investigacionesnos damos cuenta que son fármacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crónico; y al observar que los AINEs pueden ser útiles y reducir marcadamente el componente analgésico e inflamatorio, impidiendo o disminuyendo la partida de impulsos nociceptivos pueden ser administrados tanto antes como después de una lesión, por mecanismos que no solo dependen de la inhibición de las COXs. 7.1.2 Acción antitérmica: Es consecuencia de la capacidad inhibidora de la síntesis de prostaglandina a nivel central. Reducen la liberación local de PGE2 en la región preóptica hipotalámica que regula el termostato de la temperatura corporal. La PGE2 cuya liberación es estimulada por la acción de diferentes pirógenos, actúa como mediador de la respuesta febril al alterar el punto fijo de la temperatura. Los AINES reducen la temperatura corporal si esta se halla previamente aumentada por el pirógeno. 7.1.3Acción Antiinflamatoria: Inflamación Aguda: Se da no solamente por la inhibición de la síntesis de PG sino porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos a través de los cuales las células inflamatorias responden a señales extracelulares. Interfieren con diversas funciones de los neutrofilos: adhesividad, agregación, quimiotaxis, degranulación y generación de metabolitos reactivos de oxigeno. Inflamación Crónica: En las fases iniciales y en determinados casos, la inhibición de síntesis de PG, reduce parte de la compleja sintomatología articular. También colabora en inhibir las fases iniciales de la acción de PMN. Como se ha mencionado la acción principal de los AINEs, y por medio de la cual producen sus principales efectos, es por la inhibición de las ciclooxigenasas. Sin embargo los estudios actuales señalan que esta acción no es la única para producir su efecto antiinflamatorio, sino que también de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamación: a) Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos. b) Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica. c)El sistema de complemento que desarrolla actividades pro inflamatorias. d) Las cininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor. e) Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos. Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el dolor. EFECTOS FARMACOLÓGICOS 1.2 SALICILATOS A pesar de la introducción de muchas drogas nuevas, la aspirina (acido acetilsalicilico) aun es el agente analgésico-antipirético y antiinflamtorio mas prescripto y es el estándar para la comparación y evaluaciónde los otros. El profano la utiliza como analgésico domestico común; sin embargo, debido a que es de fácil obtención, suele subestimarse su utilidad. A pesar de la eficacia y seguridad de la aspirina como agente analgésico y antirreumático, es necesario recordar su papel en el síndrome de Reye como causa común de intoxicación letal con la droga en los niños pequeños y cachorros, asi como su potencial para la toxicidad grave si se usa en forma inadecuada. Ácido acetilsalicílico PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ANALGESIA: Como ya se mencionara, los tipos de dolor que suelen aliviar los salicilatos son de la baja intensidad que surgen de estructuras tegumentarias, mas que de vísceras en especial cefalea, mialgias y artralgias. Se utilizan mas que cualquier otra clase de drogas para aliviar el dolor. Su utilización prolongada no lleva a la tolerancia ni ala adicción y la toxicidad es menor que con los analgésicos opiáceos. Los salicilatos alivian el dolor mediante una acción periférica; tambien parecen estar implicados efectos directos sobre el SNC. ANTIPIREXIA: Como ya se discutiera, los salicilatos suelen disminuir con rapidez y efectividad la temperatura corporal elevada. No obstante, la dosis moderadas que producen este efecto tambien aumentan el consumode oxigeno y la tasa metabólica. En dosis toxicas, estos compuestos tienen un efecto pirético que produce sudoración; esto incrementa la deshidratación que ocurre en la intoxicación por salicilato. RESPIRACIÓN: Los efectos de los salicilatos sobre la respiraciónson importantes porque ellos contribuyen a las perturbaciones graves del equilibrio acido-base que caracteriza a la intoxicación por esta clase de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración en forma directa e indirecta.- Dosis terapéuticas completas de salicilatos aumentan el consumo de oxigeno y la producción de CO2( en especial en el músculo esquelético); estos efectos son un resultado del desacople de la fosforilación oxidativa inducido por el salicilato. El aumento de la producción de CO2 estimula la respiración. LA ventilación alveolar aumentada equilibra la producción aumentada de CO2; por lo que la tensión citoplasmática de CO2( Pco2) no cambia. La característica principal del incremento inicial de la ventilación alveolar es un aumento en la profundidad de la respiración y solo un ligero incremento en la frecuencia. Si fue deprimida la respuesta respiratoria al CO2 por la administración del barbitúrico o un opiáceo, los salicilatos producirán un aumento marcado en el Pco2 plasmático y la acidosis respiratoria. Los salicilatos estimulan los centros respiratorios bulbares en forma directa. Esto produce una hiperventilación pronunciada que se caracteriza por un aumento en la profundidad respiratoria y un incremento pronunciado en al frecuencia. Los pacientes con intoxicación por salicilatos pueden tener aumentos importantes en el volumen minuto respiratorio, estableciéndose la alcalosis respiratoria. Concentraciones plasmáticas de salicilatos de 350 ug/ml casi siempre se asocian con hiperventilación en el hombre, produciéndose hiperepnea acentuada cuando el nivel se aproxima a 500ug/ml. Después de dosis altas o de exposición prolongada aparece un efecto depresivo de los salicilatos sobre el bulbo. La dosis toxicas de salicilatos producen parálisis respiratoria central y colapso circulatorio secundario a la depresión vasomotora. Como el aumento de la producción de CO2, continua se establece la acidosis respiratoria. EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE Y PATRÓN ELECTROLÍTICO:La dosis terapéuticas de salicilato producen cambios definidos en el equilibrio acido-base y en el patrón electrolítico. Como ya se mencionara, el hecho inicial es la alcalosis respiratoria., Su compensación se alcanza mediante el aumento de la excreción renal de bicarbonato, que se acompaña de Na+ y K+; por consiguiente, el bicarbonato plasmático disminuye y el ph sanguíneo retorna a la normalidad. Este es el estadio de alcalosis respiratoria compensada. Es el que se observa con mas frecuencia en los adultos que reciben tratamiento intensivo con salicilatos y rara vez progresa. La serie de hechos que produce trastornos ácidos-bases en al intoxicación por salicilatos tambien causa perturbaciones en el equilibrio hidroelectrolito. La Pco2 plasmática baja lleva a la disminución de la reabsorción tubular de bicarbonato y el aumento de la excreción renal de Na+, K+ y agua. Además se pierde agua mediante la sudoración inducida por los salicilatos y por perdida insensible a través de los pulmones durante la hiperventilación, produciéndose deshidratación con rapidez. Como se pierde mas agua que electrolitos a través de los pulmones y de la sudoración, la deshidratación se asocia con hipoernatremia. La exposición prolongada a dosis altas de salicilatos tambien produce depleción de K+ por factores renales y extrarrenales. EFECTOS CARDIOVASCULARES:Las dosis terapéuticas ordinarias de salicilatos no tiene acciones cardiovasculares directas importantes. Los vasos periféricos tienden a dilatarse después de grandes dosis debido aun defecto directo sobre el músculo liso. Cantidades toxicas deprimen la circulación en forma directa y por parálisis vasomotora central. En los pacientes a quienes se administra grandes dosis de salicilato de sodio o aspirina, como las utilizadas en la fiebre reumática aguda, el volumen plasmático circulante aumenta( cerca del 20%), el hematocrito cae y el volumen minuto y el trabajo cardiaco aumentan. En consecuencia, estas alteraciones pueden causar insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar en los pacientes con evidencia clara de carditis. La dosis altas de salicilatos tambien pueden producir edema pulmonar no cardiogenico, en particular en los pacientes mayores que ingieren salicilatos en forma regular durante u periodo prolongado EFECTOS GASTROINTESTINALES: La ingestión de salicilatos puede producir malestar epigástrico, nauseas y vómitos. El mecanismo del efecto emético ya se expuso. El salicilato tambien puede producir ulceración gástrica; se han informado exharcebaciones se los síntomas de ulcera peptica ( pirosis, dispepsia), hemorragia gastrointestinal y gastritis erosiva en pacientes que toman dosis elevadas, pero pueden ocurre rara vez con dosis bajas, como una respuesta de hipersensibilidad. La hemorragia gástrica inducida por los salicilatos es indolora y puede conducir a una anemia ferropenica.